• יו"ר: פרופ' מחמוד אבו שקרה
  • מזכירה: פרופ' דפנה פארן
  • גזברית: פרופ' מרב לידר
  • חברי הועד: פרופ' אורי אלקיים, פרופ' משנה דורון רימר, ד"ר יולנדה בראון, פרופ' יעקב אבלין, פרופ' ליאורה הראל
  • עורך האתר: פרופ' משנה דורון רימר
מחלות ראומטולוגיות במבוגרים

Systemic Sclerosis (טרשת מערכתית) או סקלרודרמה

פתוגנה, אבחנה וטיפול

תא עצב במוח (צילום: אילוסטרציה)
תא עצב במוח (צילום: אילוסטרציה)

מאת פרופ' משנה דורון רימר – מנהל אשפוז יום ראומטולוגי, המרכז הרפואי בני ציון - מאי 2019

מבוא

טרשת מערכתית (SSc) הינה מחלה כרונית סיסטמית המאופיינת בשלושה מרכיבים ראשיים: וסקולופתיה - פגיעה בכלי הדם הקטנים, שינויים בתפקוד מערכת החיסון המולדת והאדפטיבית המלווים בין השאר ביצירת נוגדנים עצמוניים  ופיברוזיס (לייפת) נרחב: ברקמת חיבור, עיבוי והצטלקות העלולים לערב ולפגוע  בעור, בריאות, בלב ובמערכת העיכול (1,2).

המונח טרשת מערכתית Systemic sclerosisי(SSc), כעת מועדף על המונח המיושן סקלרודרמה, שכן הוא משקף תמונה מדויקת יותר לאופי הרב מערכתי של המחלה ולא רק את המחלה העורית (1).

מקובל לחלק את החולים לפי הקלסיפיקציה של לירוי ומדסגר (3) לשתי קבוצות לפי פיזור קישיון העור: מחלה מוגבלת (limited  SSc) - באם המעורבות העורית הינה דיסטלית למרפקים ולברכיים או מחלה מפושטת (diffuse SSc) אשר מערבת את העור פרוקסימלית למרפקים ולברכיים  וקשורה עם מעורבות שכיחה יותר של איברים פנימיים, ביחוד לייפת ריאתית. מעורבות של הפנים והצוואר תיתכן בשתי הצורות.

המחלה שכיחה יותר בנשים מגברים ביחס 6:1, (4-5) וקשורה עם תחלואה משמעותית (6-7) ובמקרים הקשים אף תמותה מוגברת (8). פיברוזיס ריאתי ויל"ד עורקי ריאתי אחראים על מעל מחצית מהתחלואה הקשורה ישירות ל-SSc.י(9-10)

פתוגנזה:

הפתוגנזה של SSc כוללת שלושה תהליכים שונים:

  • אבנורמליות במערכת החיסון המולדת והאדפטיבית שגורמות ליצירת נוגדנים עצמוניים עם הופעת תהליך אוטואימוני שמתווך בעיקרו ע"י תאים.

הנוגדנים  השכיחים כוללים: Anti centromere, Anti topoisomerase ab (Scl-70), Anti RNA polymerase III,יU3RNPי(11).

הנוגדנים יכולים להופיע שנים לפני התפתחות קלינית של פיברוזיס עורי, וכעת נכללים כקריטריונים בסיווג החדש של SScי(11,12).

תאי T מעורבים בפתוגנזה של SSc, נמצא כי השפעול והמגרציה של תאי T-CD4+ מוגבר במחלה, ותאים אלו נחשבים לתאים הדומננטים בתסנינים הלימפוציטרים שנראו ברקמות של עור וריאות (13).

בשנים האחרונות התפקיד של תאי B בפתוגנזה של SSc נהיה מובן יותר, תאי B מעודדים פברוזיס ע"י יצירת ציטוקינים ונוגדנים עצמוניים (14).

  • וסקולופתיה פברופרליפרטיבית של כלי דם עם נוכחות של פרוליפרציה סיסטמית ומפושטת באינטימה של עורקים ריאתיים, קורונרים וכלייתים (15).

הסימנים המוקדמים של פגיעה וסקולרית כוללים הפרעה בטונוס ובחדירות הוסקולרית (16), הפרעה באיזון בין חומרים ווזוקונסטרקטורים, כגון אנדותילין ו-Nitric oxideי(NO), משחקת תפקיד חשוב בפגיעה הוסקולרית. שפעול של טסיות, קרישיות יתר ופברינוליזה מופחתת גם תורמים לוסקולופתיה (17).

  • דיספונקציה של הפיברובלסטים שגורמת לייצור עודף של קולגן (type I) ועוד מרכיבים אחרים של המטריקס שמצטברים בעור, כלי דם ואיברים פנימיים.

TGF-B, מהווה סטימולטור פוטנטי לייצור מטריקס חוץ תאי ומהווה אחד המדיאטורים הפתוגנים במחלה. הביטוי שלו מוגבר ברקמות המעורבות. השפעותיו הפיברינוגניות מתווכות ע"י ציטוקינים כולל אנדותילין (ET-1), ו-Platelet derived growth factorי(PDGF)י(1).

אבחנה:

האבחון העדכני של SSc מתבסס על ממצאים קליניים, ביולוגיים, וממצאים רלוונטים בקפילרוסקופיה (3).

להלן הקריטריונים האבחנתיים העדכניים של SSc לפי ה-American college of rheumatology/ European league against rheumatismי(2013) (11).

אבחנה דפניטיבית של SSc מחייבת ניקוד  ≤9 (11).

הסתמנות קלינית:

  • מעורבות עורית: מאפיין שכיח של המחלה, אשר מסווגת לפי המעורבות העורית. מידת המעורבות העורית, נמצאת בקורלציה הפוכה עם ההישרדות, Modified Rodnan Skin Scoreי(mRSS), נחשב לכלי המקובל להערכה של המעורבות העורית ברמה הקלינית והמחקרית (18,19).
  • מעורבות וסקולרית: וסקולופתיה הינה מאפיין מרכזי של המחלה, אבנורמליות מבניות של כלי הדם הקטנים בולטים באיברים הפנימיים ובעור בשלבים מוקדמים של המחלה. הביטוי הקליני האופייני הוא תופעת ריינו Raynaud phenomenon: שינויי צבע עוקבים המוחמרים בעת חשיפה לקור, מצב לחץ ושינוי טמפרטורה. שינויי צבע האופייניים הם חיוורון (לבן), אקרוציאנוזיס (כחול) והיפרמיה (אדום). התופעה נגרמת מכיווץ כלי דם עורקיים באצבעות. בד"כ ניתן לראות את השינויים המיקרווסקולרים בקפילרוסקופיה. כיבים באצבעות הינם סיבוך של וסקולופתיה בעור ומהווים מדד קליני ופרוגנוסט, מעורבות כלי דם ריאתיים גורמת לסיבוך מסוכן אף יותר המוביל ליתר לחץ דם ריאתי שהינו הסיבה השניה בשכיחותה לתמותה ב-SScי(20).
  • מעורבות ריאתית: הינה הסיבה עיקרית לתמותה בחולי SSc, הביטוי הריאתי העיקרי במחלה היא מחלת ריאות אנטרסטציאלית. תפקודי נשימה כולל יכולת דיפוזיה (DLCO), בצרוף לטומוגרפיה ממוחשבת של הריאה מהווים מעקב טוב למחלת ריאות בחולי SSCי(21,22).
  • מעורבות גסטרואנטיסטנלית: מעורבות של הוושט נצפית בכ-70% מחולי SSc, המתבטאת בירידה ביכולת ההתכווצות של השליש הדיסטלי של הוושט, כמו כן ייתכן ירידה במוטיליות של הקיבה בכ-25% מהחולים ומעורבות של המעי הדק בכ-20% מהחולים (21).
  • מעורבות מוסקלוסקלטליות: מהווה סיבה משמעותית לתחלואה ומוגבלות, כוללת: ארטרלגיה/ארטריטיס, tendon friction rubs, קונטרקטורות מפרקיות, קלצינוזיס תת עורי וחולשת שרירים (23).
  • מעורבות לבבית: פגיעה מיוקרדיאלית ופריקרדיאלית. הפגיעה המיוקרדיאלית עקב וסקולופתיה ופיברוזיס (21). הפיברוזיס המיוקרדיאלי גורם לירידה במקטע הפליטה, הפרעה בהרפיית שריר הלב וסיכון מוגבר להפרעות קצב. קיים סיכון מוגבר אף למחלת לב כלילית בהשוואה לאוכלוסייה הכללית אך אין הבדל בהיארעות של רבדים טרשתיים או בעובי של אנטימה-מידיה בחולי טרשת מערכתית לבין האוכלוסייה הכללית (24).

טיפול

הטיפול במחלה נגזר בדר"כ מהמערכת המעורבת (25).

עור – קישיון עורי מהווה מגבלה ומטרד מעבר לענין אסטתי, קישיון עור עלול להוביל לקונטרקטורות, מצב בו נוצר קישיון רקמות קבוע עקב הצטלקות. טיפולים בעלי השפעה על קישיון עור כוללים methotrexate, מיקופנולאט מופטיל, IVIG, mabthera. בקרוב צפויות להיכנס לשוק דור חדש של תרופות שעובדות ישירות על פיברוזיס עורי כמו נוגדי טירוזין קינאז, nintedanib או חסמי TGF. מחקר שנערך בימים אלו בודק השפעת אגוניסט לרצפטור 2 קנבינואידי lenabasum.

ריאות – הטיפול בפיברוזיס ריאתי (לייפת) כולל טיפול ע"י ציקלופוספאמיד שהיה מקובל עד לפני 3 שנים והוחלף כמעט באופן גורף לטיפול ב-mycophenolate mofetilי(Cellcept) לאחר מחקר SLS2. לשני הטיפולים יעילות מוגבלת וטיפולים אלו לא הוכחו כמקטינים תמותה בסקלרודרמה במעקב של 10 שנים.

יל"ד ריאתי – הטיפול ביל"ד נעשה במרכזים המומחים לתחום ומובל לרב ע"י משלב של רופא ריאות, קרדיולוג מומחה בתחום וראומטולוג. קיימות כיום 14 תרופות להפחתת לחץ דם ריאתי אשר שייכות ל-3 קבוצות:

  1. נוגדי אנדותלין – אנדותלין נמצא מוגבר ביתר לחץ דם ריאתי וחסימה של הקולטן לאנדותלין הראתה עד 45% ירידה בתחלואה ותמותה במחקר ה-SERAPHIN לגבי opsumit. תכשירים מקבוצה זו כוללים: בוזנטן (טרקליר), אמבריזנטן (ווליבריס) ומסיטנטן (אופסומיט).
  2. תרופות הפועלות על ניטריק אוקסיד (NO) אשר מהווה מנגנון חשוב בהרחבת כלי דם, לדוגמא סילדנפיל (רבטיו סליידר ויאגרה) או טדלפיל (cialis) שהינם חסמי PDE5 אשר גורם לרמה מוגבר של Cyclic GMP וכך פעילות מוגברת של NO ואף הרחבה ישירה של כלי דם ללא קשר ל-NO. מצד שני riociguatי(adempas) עושה פעולה דומה כאשר עובד ישירות באמצעות שפעול האנזים גואנילאט ציקלאז.
  3. מרחיבי כלי דם אנלוגיות לפרוסטציקלין: אילומדין טיפול תוך ורידי,  פלולאן (אפופרוסטנול) המוזלף 24 שעות דרך משאבה לוריד, רמודולין (Remodulin) הניתן שוב תוך ורידי או באינהלציה (tyvaso). לבסוף uptraviי(selexipag) הינו מרחיב כלי דם פומי המפעיל את הקולטן לפרוסטציקלין ישירות.

כיבים – תופעת ריינו עלולה להביא ליצירת כיבים המבטאים אספקת דם לא נאותה ואופיניים בקצות אצבעות הידיים, על מפרקים בצד האקסטנסורי (גב כף היד) ואף בגפיים תחתונות. הטיפול בכיבים נגזר בראש ובראשונה מהטיפולים ליל"ד ריאתי שצויינו מעלה, המרחיבים את כלי הדם ומשפרים את זרימת הדם לאיברים, כגון בוזנטן, סילדנפיל ואילומדין. בשלב החריף קיימת עדיפות לטיפול באילומדין וחסמי PDE5 ולעומת זאת חסמי אנדותלין הוכחו כיעילים במניעת כיבים. טיפול משולב במספר תרופות יעיל יותר מטיפול במנגנון יחיד.

מערכת העיכול – הרחבת שליש תחתון של הוושת הינה אחד הסיבוכים השכיחים ביותר של סקלרודרמה והטיפול המקובל הינו מעכבי משאבת פרוטונים PPI כגון לוסק, לנטון, נקסיום, קונטרולוק. בעיות תנועתיות של מערכת הינן שכיחות ומורכבות לטיפול ולמרות שקיימים מספר רב של אפשרויות טיפול שהוצעו כמו פראמין, מוטיליום, IVIG, טיפול אנטיביוטי, הזנה ישירה לקיבה, אוקטיאוטרייד, אין משנה סדורה או הנחיות  חד משמעיות לטיפולים במרכיב זה.

השתלת מח עצם עצמית כטיפול בסקלרודרמה (systemic sclerosis) מפושטת עם מעורבות ריאתית

בשנים האחרונות נצבר ניסיון עם טיפול בסקלרודרמה "דוהרת" ע"י השתלת מח עצם עצמית. מאז 1998 טופלו 534 חולים בעולם בטיפול זה [26]. בשלושה מחקרים מבוקרים השווה טיפול זה לטיפול המקובל בציקלופוספאמיד ונמצא בכולם יעיל יותר מהטיפול הסטנדרטי באופן מובהק עם ירידה משמעותית בתמותה ל-5 שנים ול-10 שנים ושיעור הצלחה של כ-80% (event free survival in 54 months)י[27-29]. יש לציין כי היתרון המובהק של טיפול בהשתלת מח עצם עצמית נמצא מול הטיפול המקובל עד כה ולא מול פלסבו כפי שמקובל להראות לגבי טיפולים חדשים.

הכרה ליעילות הטיפול נמצאת בהכללתו כטיפול בדירוג הגבוה ביותר A  בהנחיות האיגוד האירופאי לראומטולוגיה לטיפול בסקלרודרמה [25]. כמו כן, פורסמו הנחיות של איגוד השתלות מח העצם האירופאי EBMT אשר מתוות את הטיפול לסקלרודרמה [30].

ההיגיון בטיפול

סקלרודרמה היא מחלה אוטואימונית עם בסיס גנטי ומרכיב סביבתי הגורם למחלה לפרוץ בדר"כ סביב העשור ה-4 לחיים. ידוע למשל, כי כבאים צעירים ובריאים שהשתתפו בכיבוי ופינוי מגדלי התאומים באסון 9/11 חלו בשיעור גבוה בשנה שאחרי במחלות אוטואמוניות בכללן סקלרודרמה עקב חשיפה לחומרים כמו סיליקה שגרמו להטיית שיווי המשקל לטובת אוטואימוניות שהייתה פוטנציאלית גנטית אצל אנשים אלו [31]. התרופות הכימיות והביולוגיות מטפלות בחלבונים ותאים של מערכת החיסון בדם הפריפרי, אך לא פוגעות בתאי זיכרון Long lived plasma cell ותאים דנדריטיים במח העצם שדוחפים את המחלה האוטואימונית. השתלת מח עצם עצמית מאפשרת לנו RESET, "מחיקת" השינויים הפתולוגיים במערכת החיסון בתאים שבמח העצם ובפריפריה, שנרכשו תוך כ-40 שנות חיים והתחלה מחדש, "לידה אימונולוגית" שגורמת להחזרת שיווי המשקל מאוטואימוניות לטובת TOLERANCE, מתוך תקווה שהפעם לא יתקל המטופל במרכיב סביבתי שיגרום להתלקחות המחלה. כביטוי לכך ניתן להבחין לאחר השתלת מח עצם עצמית בהגדלת הרפרטואר של הרצפטורים המבוטאים על גבי תאים T רגולטוריים [32-34].  מדובר בטיפול יסודי שעשוי להביא לא רק להטבה במחלה אלא אף להפוגה במחלה.

 מה הסיכון בהשתלת מח עצם עצמית?

סיכון סביב הפעולה עצמה כולל תמותה עקב זיהומים, ממאירויות ופגיעה לבבית. הסיכון העיקרי הינו פגיעה לבבית אשר אפיינה את התמותה במחקר הראשון שנערך, ASSIST TRIAL. כיום כאשר קיימות הנחיות חמורות לבחירת החולים לטיפול זה צומצמה התמותה סביב הפעולה ל-3% במחקר האחרון שנערך (trial SCOT), בו למעשה נפטרו 7 חולים בקבוצת ההשתלה מתוכם 3 לא טופלו כלל ע"י השתלה, לכן רק 4 חולים שטופלו בהשתלת מח עצם עצמית נפטרו, לעומת 14 חולים שטופלו בציקלופוספאמיד.

מי מתאים לטיפול?

הטיפול מתאים לחולי סקלרודרמה מפושטת diffuse systemic sclerosis, שמחלתם אינה ארוכה מ-5 שנים, אשר מציגים קשיון עור מתקדם במהירות אשר עולה על 15 (או 20) בסולם רודנן מתוקן modified Rodnan skin score ועם מעורבות ריאתית מעל 10% משטח הריאה הגורמת לירידה בדיפוזיה ריאתית או ב-forced vital capacity מתחת ל-70% מהצפוי, עם החמרה בחצי שנה שלפני הטיפול למרות טיפול מקובל בציקלופוספאמיד או מיקופנולאט מופטיל [30].

 מי לא יכול לקבל את הטיפול ? – התוויות נגד (35)

  1. חולים שלא עומדים בקריטריונים המוצגים מעלה
  2. חולים עם מעורבות לבבית
  3. מחלת ריאות קשה עם DLCO מתחת ל-40% מהצפוי או FVC  מתחת ל-45% מהצפוי
  4. חולה עם משבר כילייתי בעבר
  5. חולה עם סטורציה מתחת ל-92% או צורך בחמצן
  6. המוגלובין 9 גרם לדציליטר ומטה או המטוקריט קטן מ-27%
  7. טסיות מתחת ל100,000 למיקורליטר
  8. סינון כילייתי GFR מתחת ל-60 מ"ל לדקה ל-1.73 מ רבוע
  9. עישון בעבר או בהווה (התווית נגד יחסית)
  10. GAVE (התווית נגד יחסית)

סיכום

טיפול זה מיועד לחולי סקלרודרמה קשים ודוהרים אשר אובחנו לאחרונה ולא נפגעו מבחינה לבבית. בבחירה נכונה של חולים טיפול זה מביא בשורה ותקווה להפוגה במחלה קשה זו.

רשימת ספרות:

  1. E. Roufosse, L.M. de bellefon. Systemic sclerosis (scleroderma). Acta Clinica Belgica, 2007; 62-5.
  2. Bolster MB, Silver RS. Clinical features of systemic sclerosis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, et al., editors. Rheumatology. 5th ed. Philadelphia: Mosby, Elsevier; 2011. pp. 1373–1386.
  3. Leroy EC, Medsger TA, Jr. Citeria for classification of early systemic sclerosis. J Rheumatol 2001; 28: 1573-6
  4. Mayes MD. Epidemiology of systemic sclerosis and related diseases. Curr Opin Rheumatol 1997;9(6):557-61.
  5. Mayes MD, Lacey JV Jr, et al. Prevalence, incidence, survival, and disease characteristics of systemic sclerosis in a large US population. Arthritis Rheum 2003;48(8):2246-55.
  6. Roca RP, Wigley FM, et al .Depressive symptoms associatedwith scleroderma. Arthritis Rheum 1996;39(6):1035-40.
  7. Matsuura E, Ohta A, et al. Frequency and analysis of factors closely associated with the development of depressive symptoms in patients with scleroderma. J Rheumatol 2003;30(8):1782-7.
  8. Mayes MD. Classification and epidemiology of scleroderma. Semin
  9. Cutan Med Surg 1998;17(1):22-6.
  10. Hochberg MC, Silman AJ et al. Rheumatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Mosby (2010). 2228 p.
  11. Anthony J Tyndall,1 Bettina Bannert. Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database. Ann Rheum Dis 2010;69:1809–1815.
  12. van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2013;65:2737–47.
  13. Sakkas LI, Simopoulou T, et al. Early systemic sclerosis-opportunities for treatment. Clin Rheumatol 2015;34:1327–31.
  14. Roumm AD, Whiteside TL, et al .Lymphocytes in the skin of patients with rogressive systemic sclerosis. Quantification, subtyping, and clinical correlations. Arthritis Rheum 1984;27:645–53.
  15. Lazaros I. Sakkas , Dimitrios P. Bogdanos. Systemic sclerosis: New evidence re-enforces the role of B cells. Autoimmun Rev (2015).
  16. D’Angelo WA, Fries JF, Masi AT, Shulman LE. Pathologic observations in systemic sclerosis (scleroderma). A study of fifty-eight autopsy cases and fifty-eight matched controls. Am J Med (1969) 46(3):428–40.
  17. Greeno EW, Bach RR, et al .Apoptosis is associated with increased cell surface tissue factor procoagulant activity. Lab Invest (1996) 75(2):281–9.
  18. Prescott RJ, Freemont AJ, et al. Sequential dermal microvascular and perivascular changes in the development of scleroderma. J Pathol (1992) 166(3):255–63. doi:10.1002/path.1711660307.
  19. Clements PJ, Hurwitz EL et al.: Skin thickness score as a predictor and correlate of outcome in systemic sclerosis: high-dose versus low-dose penicillamine trial. Arthritis Rheum 2000; 43: 2445-54.
  20. Wiese AB, Berrocal VJ, Furst DE et al.: Correlates and responsiveness to change of measures of skin and musculoskeletal disease in early diffuse systemic sclerosis. Arthritis Care Res 2014; 66: 1731-9.
  21. Sebastiani M, Manfredi A, et al . Measuring microangiopathy abnormalities in systemic sclerosis patients: the role of capillaroscopy-based scoring models. Am J Med Sci 2014; 348: 331-6.
  22. Anne Claire Desbois, Patrice Cacoub: Systemic sclerosis: An update in 2016. Autoimmunity Rev
  23. Frauenefelder T, Winklehner A, Nguyentdl et al.: Screening for interstitial lung disease in systemic sclerosis: performance of high-resolution CT with limited number of slices: a prospective study. Ann Rheum Dis 2014; 73: 2069-73
  24. Balint Z, Farkas H et al.: A three-year follow-up study of the development of joint contractures in 131 patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2014; 32 (Suppl. 86): S68-74.
  25.  Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J,  et al.  Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1327-1339.
  26. Jessop H, Farge D, Saccardi R, Alexander T, Rovira M, Sharrack B, et al. General information for patients and carers considering haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for severe autoimmune diseases (ADs): A position statement from the EBMT Autoimmune Diseases Working Party (ADWP), the EBMT Nurses Group, the EBMT Patient, Family and Donor Committee and the Joint Accreditation Committee of ISCT and EBMT (JACIE). Bone Marrow Transplant. 2019 Jan 31.
  27. Burt RK, Shah SJ, Dill K, Grant T, Gheorghiade M, Schroeder J, Craig R, Hirano I, Marshall K, Ruderman E, Jovanovic B, Milanetti F, Jain S, Boyce K, Morgan A, Carr J, Barr W. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis (ASSIST): an open-label, randomised phase 2 trial. Lancet. 2011 Aug 6;378(9790):498-506
  28. van Laar JM, Farge D, Sont JK, Naraghi K, Marjanovic Z, Larghero J, et al. EBMT/EULAR Scleroderma Study Group Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA. 2014;311(24):2490-8.
  29. Sullivan KM, Goldmuntz EA, Keyes-Elstein L, McSweeney PA, Pinckney A, Welch B, et al. SCOT Study Investigators. Myeloablative Autologous Stem-Cell Transplantation for Severe Scleroderma. N Engl J Med. 2018 Jan 4;378(1):35-47.
  30. Snowden JA, Saccardi R, Allez M, Ardizzone S, Arnold R, Cervera R, et al. Haematopoietic SCT in severe autoimmune diseases: updated guidelines of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2012 Jun;47(6):770-90.
  31. Webber MP, Moir W, Zeig-Owens R, Glaser MS, Jaber N, Hall C et al. Nested case-control study of selected systemic autoimmune diseases in World Trade Center rescue/recovery workers. Arthritis Rheumatol. 2015;67(5):1369-76.
  32. Roord STA, de Jager W, Boon L, Wulffraat N, Martens A, Prakken B, van Wijk F: Autologous bone marrow transplantation in autoimmune arthritis restores immune homeostasis through CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells. Blood 2008, 111:5233- 5241
  33. Baraut J, Grigore EI, Jean-Louis F, et al. Peripheral blood regulatory T cells in patients with diffuse systemic sclerosis (SSc) before and after autologous hematopoietic SCT: a pilot study. Bone Marrow Transplant. 2014;49(3):349-54.
  34. Delemarre EM1 et al. Autologous stem cell transplantation aids autoimmune patients by functional renewal and TCR diversification of regulatory T cells. Blood. 2016;127(1):91-101
  35. Farge D, Burt RK, Oliveira MC, Mousseaux E, Rovira M, Marjanovic Z, de Vries-Bouwstra J, Del Papa N, Saccardi R, Shah SJ, Lee DC, Denton C, Alexander T, Kiely DG, Snowden JA. Cardiopulmonary assessment of patients with systemic sclerosis for hematopoietic stem cell transplantation: recommendations from the European Society for Blood and Marrow Transplantation Autoimmune Diseases Working Party and collaborating partners. Bone Marrow Transplant. 2017;52(11):1495-1503.

 

נושאים קשורים:  קהל רחב
תגובות